PlaagdoderWeerstand in siektedraende geleedpotiges, belangrik vir landbou, veeartsenykunde en openbare gesondheid, hou 'n ernstige bedreiging in vir globale vektorbeheerprogramme. Vorige studies het getoon dat bloedsuiende geleedpotige vektore hoë mortaliteit ly wanneer hulle bloed inneem wat inhibeerders van 4-hidroksifenielpiruvaatdioksigenase (HPPD, die tweede ensiem in die tirosienmetabolismebaan) bevat. Hierdie studie het die doeltreffendheid van HPPD-inhibeerders in β-triketoononkruiddoders teen drie hoofmuskietvektorspesies ondersoek, insluitend dié wat tradisionele siektes soos malaria, opkomende aansteeklike siektes soos denguekoors en Zika-virus, en opkomende virale bedreigings soos oropuche-virus en ursutu-virus oordra.Hierdie spesies het beide piretroïed-vatbare en piretroïed-bestande muskiete ingesluit.
Slegs nitisidoon (nie mesotrion, sulfadiasien of tiametoksam nie) het beduidende muskietbeheeraktiwiteit getoon toe bloedsuiende muskiete in kontak gekom het met behandelde oppervlaktes. Geen beduidende verskil in vatbaarheid vir nitisidoon is gevind tussen insekdoder-sensitiewe Anopheles gambiae-muskiete en muskietstamme met veelvuldige weerstandsmeganismes nie. Die verbinding het konsekwente doeltreffendheid getoon teen al drie muskietspesies wat getoets is, wat breëspektrumaktiwiteit teen belangrike siektevektore aandui.
Hierdie studie toon aan dat nitisidoon 'n nuwe werkingsmeganisme het, anders as bestaande klassifikasies van die Insekdoderweerstandsaksiekomitee (IRAC), wat die bloedverteringsproses teiken. Nitisidoon se doeltreffendheid teen weerstandige stamme en die potensiaal daarvan vir integrasie met bestaande vektorbeheermaatreëls, soos behandelde muskietnette en binnenshuise insekdoderbespuiting, maak dit 'n ideale kandidaat vir die uitbreiding van voorkomings- en beheerstrategieë vir malaria, denguekoors, Zika-virussiekte en ander opkomende virussiektes.
Interessant genoeg gebruik standaard Wêreldgesondheidsorganisasie-bioassays slegs suikergevoerde muskiete om onderskeidende konsentrasies van insekdoders te toets wat moontlik nie-dodelik vir bloedsuiende muskiete is.[38] Dit beklemtoon die belangrikheid daarvan om potensiële verskille in effektiewe dosisse tussen bloedsuiende en nie-bloedsuiende muskiete in ag te neem, wat die oorblywende doeltreffendheid en weerstandsontwikkeling kan beïnvloed. Alhoewel onderskeidende dosisse (DD's) tipies bepaal word op grond van LD99-waardes vir bloedsuiende muskiete, kan verskille in insekfisiologie hul vatbaarheid beïnvloed, en daarom weerspieël die toets van slegs bloedsuiende muskiete moontlik nie die reeks weerstandsvlakke ten volle nie.
Hierdie studie het gefokus op die doeltreffendheid van drie muskietspesies—Anopheles gambiae, Aedes aegypti, en Culex quinquefasciatus—in 'n bloedsuiende toets, wat muskietlanding op 'n muur simuleer en dien as 'n teiken vir binnenshuise behandeling met langdurige insekdoders (IRS). Alle vroulike muskiete is doodgemaak na kontak met nitisidoon-bedekte oppervlaktes, maar nie met ander HPPD β-triketoon-inhibeerders nie. Die benutting van die opname van HPPD-inhibeerders deur muskietpote verteenwoordig 'n belowende strategie om insekdoderweerstand te oorkom en vektorbeheer te verbeter. Hierdie studie ondersteun die behoefte aan verdere navorsing en ontwikkeling van nitisidoon vir binnenshuise behandeling met langdurige insekdoders as 'n alternatief vir bestaande insekdodende bespuitings.
Drie metodes vir die beoordeling van die doeltreffendheid van nitisidoon as 'n eksterne insekdoder is vergelyk. Verskille is geanaliseer tussen toetse met topiese toediening, insekbeentoediening en botteltoediening, sowel as die toedieningsmetode, insekdodertoedieningsmetode en blootstellingstyd.
Ten spyte van die verskil in mortaliteitsyfers tussen New Orleans en Mukhza teen die hoogste dosis, was alle ander konsentrasies egter meer effektief in New Orleans (vatbaar) as in Mukhza (bestand) na 24 uur.
Om innoverende vektorbeheerstrategieë te ondersoek, is 'n belowende benadering tot die ontdekking van nuwe insekdodende verbindings om navorsing verder as tradisionele teikens van die senuweestelsel en ontgiftingsgene uit te brei om insekbloedsuigmeganismes in te sluit. Vorige studies het getoon dat nitisidoon toksies is na inname deur bloedsuigende insekte of na epidermale absorpsie na topiese toediening (met behulp van 'n oplosmiddel).
Die integrasie van data van verskeie opsporingsmetodes kan die betroubaarheid van insekdoder-effektiwiteitsassesserings verbeter. Daar moet egter op gelet word dat van die drie metodes wat oorweeg is, die topiese toedieningsmetode die minste verteenwoordigend is van werklike veldtoestande. Direkte toediening van insekdoders op die toraks van muskiete met behulp van 'n waterige oplossing boots nie tipiese blootstelling aan Anopheles gambiae sl. [47] na nie, alhoewel dit 'n benaderde aanduiding van Anopheles-vatbaarheid vir 'n spesifieke verbinding kan gee. Alhoewel beide die glasplaat- en bottelmetodes bioaktiwiteit deur beenkontak meet, is hul resultate nie direk vergelykbaar nie. Verskille in blootstellingstyd en oppervlakbedekking kan die mortaliteit wat met elke opsporingsmetode waargeneem word, aansienlik beïnvloed; daarom is die keuse van 'n gepaste opsporingsmetode van kritieke belang vir die akkurate beoordeling van insekdoder-effektiwiteit.
Residuele-effek insekdoder (RIA) bespuiting benut die rusgedrag van muskiete na voeding, wat veroorsaak dat hulle insekdoders inneem na kontak met behandelde oppervlaktes. Insekdoder-afbraak, onvoldoende spuitbedekking en hantering van behandelde oppervlaktes (bv. die was van mure na behandeling) kan die doeltreffendheid van RIA aansienlik verminder. Hierdie probleme lei tot twee probleme: (1) muskiete kan blootstelling aan nie-dodelike dosisse oorleef; en (2) hoewel weerstand hoofsaaklik deur dodelike seleksie gedryf word, kan herhaalde blootstelling aan subletale dosisse die evolusie van weerstand bevorder deur sommige weerstandige individue toe te laat om te oorleef en allele wat met verminderde vatbaarheid geassosieer word, te handhaaf [54]. Omdat ons bloedvoedende muskiete gebruik het in plaas van industrie-standaard suikervoedende muskiete, was direkte vergelyking met voorheen gepubliseerde data nie moontlik nie. 'n Vergelyking van die diskriminant dosis (DD) en die dosis-responskurwevorm van nitisidoon met data vir ander verbindings [47] is egter bemoedigend. Die diskriminant dosis kombineer 'n vaste blootstellingstyd en die hoeveelheid insekdoder wat op die flessie toegedien word, met die hoeveelheid geadsorbeerde verbinding afhangende van die werklike kontaktyd op die poot. Gebaseer op hierdie resultate, is nitisidoon sterker as tiametoksam, spinosad, mefenoksam en dinotefuraan [47], wat dit 'n ideale kandidaat maak vir nuwe binnenshuise insekdoderformulerings wat verdere optimalisering vereis. In die lig van die helling van die dosis-responskurwe (wat benader is deur die LC95- en LC50-hellings in Figuur 3 te bereken), het nitisidoon die steilste kurwe gehad, wat die hoë doeltreffendheid daarvan aandui. Dit stem ooreen met vorige studies van nitisidoon in bloedvoeding en topiese toetse op 'n ander dipteranvektor, die tsetsevlieg (Glossina morsitans morsitans) [26]. Ons het die doeltreffendheid van nitisidoon kortliks getoets (met behulp van 'n glasplaattoets) deur Kissou-muskiete (Figuur S1A) of New Orleans-muskiete (Figuur S1B) aan nitisidoon bloot te stel voor voeding. Nitisidoon het effektief gebly op die bene, wat die scenario van muskiete wat op 'n muur land wat met nitisidoon behandel is voor voeding, simuleer, wat verdere ondersoek vereis. Die doeltreffendheid van nitisidoon (en ander HPPD-inhibeerders) op die bene kan verbeter word deur kombinasie met bymiddels soos raapsaadmetielester (RME), soos beskryf vir ander insekdoders [44, 55]. Deur die effekte van RME op *Gnaphalium affine* te toets voor voeding (Figuur S2), het ons gevind dat die kombinasie met bymiddels soos RME teen 'n konsentrasie van 5 mg/m² die muskietsterftes aansienlik verhoog het.
Die kinetika van muskietdoodmaak deur ongeformuleerde nitisidoon in verskeie weerstandige stamme is van belang. Die stadiger mortaliteit van die VK7 2014-stam kan te wyte wees aan verdikte epidermis, verminderde bloedverbruik of versnelde bloedvertering - faktore wat ons nie ondersoek het nie. Nitisidoon het lae toksisiteit teenoor die weerstandige Culex muheza-muskietstam getoon, wat dui op die behoefte aan verdere studies by hoër konsentrasies (25 tot 125 mg/m²). Verder, soortgelyk aan Culex, is Aedes-muskiete minder sensitief vir nitisidoon as Anopheles, wat fisiologiese verskille tussen die twee spesies in terme van bloedverbruik en verteringstempo kan aandui [27]. Hierdie verskille beklemtoon die belangrikheid van die begrip van spesiespesifieke eienskappe wanneer bloed-geaktiveerde insekdoders geëvalueer word. Ten spyte van sy bloedafhanklike en vertraagde werking, kan nitisidoon praktiese waarde hê omdat dit kan optree voordat muskiete eiers lê of hul algehele vrugbaarheid kan verminder. As gevolg van sy unieke werkingsmeganisme, wat die tirosien-afbraakroete teiken deur 4-hidroksifenielpiruvaatdioksigenase (HPPD) te inhibeer, hou nitisidoon belofte in as deel van 'n omvattende vektorbeheerstrategie. Die moontlikheid om geneesmiddelweerstand te ontwikkel as gevolg van mutasies in die teikenplek of metaboliese aanpassings moet egter oorweeg word, en verdere navorsing is tans aan die gang om hierdie meganismes te ondersoek.
Ons resultate toon dat nitisidoon bloedsuiende muskiete via beenkontak doodmaak, 'n meganisme wat nie met mesotrion, sulfadiasien en tiametoksam waargeneem word nie. Hierdie doodmaakeffek onderskei nie tussen muskietstamme wat sensitief of hoogs bestand is teen ander klasse insekdoders, insluitend piretroïede, organochloriede en potensiële karbamate nie. Verder is die epidermale absorpsie-effektiwiteit van nitisidoon nie beperk tot Anopheles-spesies nie; dit word bevestig deur die doeltreffendheid daarvan teen Culex pipiens pallens en Aedes aegypti. Ons data ondersteun die behoefte aan verdere navorsing om nitisidoonabsorpsie te optimaliseer, byvoorbeeld deur epidermale absorpsie chemies te verbeter of bymiddels te gebruik. Deur sy unieke werkingsmeganisme benut nitisidoon die bloedsuiende gedrag van vroulike muskiete effektief. Dit maak dit 'n ideale kandidaat vir innoverende binnenshuise insekdodende bespuitings en muskietnette met langdurige insekdodende werking, veral in gebiede waar tradisionele muskietbeheermetodes verswak word deur die vinnige verspreiding van piretroïedweerstand.
Plasingstyd: 23 Desember 2025